Transporteurs de médicaments: progrès récents concernant les inhibiteurs de la BCRP et de la tyrosine kinase

Il a été décrit que plusieurs ITC sont capables d’interagir avec des membres de la famille des transporteurs ABC tels que BCRP, P-gp et MRP1 (Hegedus et al, 2002; Shukla et al, 2007). La plupart des études se sont concentrées sur l’interaction entre les IETC et la BCRP, alors que peu d’informations sont disponibles pour l’interaction de la MRP1 ou d’autres MRP et de ces médicaments. Cependant, étant donné que plusieurs résultats controversés ont été publiés à ce sujet, nous avons entrepris d’analyser et de discuter de certaines données récentes et de clarifier davantage les interactions potentielles entre BCRP et TKI.

Canertinib

Le Canertinib (CI-1033) est un TKI de SA famille qui a été montré pour interagir avec le BCRP. Erlichman et al (2001) ont montré que les cellules MDA-MB-231 transfectées avec du BCRP avaient une accumulation de canertinib 4,9 fois plus faible que les cellules transfectées avec un vecteur vide, suggérant que le canertinib est un substrat pour le BCRP. Dans les cellules transfectées par le BCRP et les cellules de carcinome colorectal HCT8 non sélectionnées et de glioblastome T98G avec expression endogène du BCRP, le canertinib a sensibilisé les cellules au SN-38 et au topotécan. De manière constante, le canertinib a augmenté l’accumulation cellulaire de ces médicaments (Erlichman et al, 2001).

Imatinib

Le mésylate d’Imatinib est un TKI de BCR-ABL, récepteur de facteur de croissance dérivé des plaquettes et facteur de cellules souches / c-kit. Des résultats contradictoires ont été publiés concernant la capacité du BCRP à transporter ce composé. Dans une étude, la surexpression du BCRP dans les cellules Saos2 n’a pas conféré de résistance à l’imatinib, et l’accumulation et l’efflux de ce médicament n’ont pas été affectés par l’expression du BCRP et l’épuisement de l’ATP (Houghton et al, 2004), suggérant que l’imatinib n’est pas un substrat du BCRP. Au contraire, l’imatinib peut servir d’inhibiteur puissant du BCRP, permettant ainsi l’inversion de la résistance médiée par le BCRP au topotécan et au SN-38 (Houghton et al, 2004). De même, l’accumulation de mitoxantrone dans les cellules CD34+ de la leucémie myéloïde chronique primaire (LMC) surexprimant la BCRP a été significativement augmentée de 5 μ M d’imatinib, confirmant l’activité de cette TKI en tant qu’inhibiteur de la BCRP (Jordanides et al, 2006). Les mêmes auteurs ont postulé que l’imatinib n’est pas un substrat de BCRP, puisque l’inhibition de la BCRP dans les cellules CD34+ de la LMC n’a ni potentialisé l’effet de l’imatinib ni affecté l’accumulation d’imatinib dans ces cellules. En revanche, Burger et al (2004) ont montré que les cellules MCF7 / MR et MCF7 / AdVp3000, avec une surexpression de la BCRP, avaient une accumulation d’imatinib intracellulaire significativement plus faible par rapport à la lignée cellulaire parentale MCF7. De plus, les cellules HEK293 transfectées avec des variantes de BCRP, à la fois sauvages (Arg en position 482, HEK293 / R) et mutantes (Gly ou Thr en position 482, HEK293 /G et HEK293 /T), ont montré une accumulation d’imatinib nettement diminuée, qui pourrait presque être complètement inversée par l’inhibiteur spécifique de la BCRP Ko143 (Burger et Al, 2004). De plus, l’inhibiteur spécifique de la BCRP, la fumitrémorgine C (FTC), pourrait inverser la résistance de deux à trois fois à l’imatinib des cellules exprimant la BCR-ABL transduites et sélectionnées pour surexprimer la BCRP (K562 / BCRP-MX10) (Nakanishi et al, 2006). De plus, Brendel et al (2007) ont postulé que l’imatinib est un substrat de la BCRP en se basant sur les observations selon lesquelles (a) les cellules K562 transduites par la BCRP étaient deux à trois fois résistantes à l’apoptose induite par l’imatinib et que l’inhibition de la BCRP par la FTC abrogeait complètement le phénotype résistant, (b) l’imatinib interagit directement avec la BCRP au site de liaison du substrat et stimule l’activité ATPase de la BCRP, et enfin (c) les cellules transduites par la BCRP présentaient une accumulation significativement moindre d’imatinib. Bien que cette étude fournisse des preuves solides de l’imatinib en tant que substrat de la BCRP, elle peut également indiquer que le transport de l’imatinib par la BCRP dépend de la concentration puisque le transport de l’imatinib n’a été facilité qu’à de faibles concentrations (< 1 μ M). Des preuves expérimentales confirmatives de cette notion ont été présentées par Shukla et al (2007), qui ont signalé une plage de concentration étroite dans laquelle le BCRP peut transporter des TKIS et, en particulier, l’imatinib. Ainsi, bien que la controverse puisse persister, que l’imatinib soit ou non un substrat de BCRP, cette hypothèse pourrait aider à expliquer les résultats contradictoires, car différentes concentrations du médicament ont été utilisées dans divers rapports de littérature.

D’autres interactions en plus d’être un substrat ou un inhibiteur possible semblent exister, puisque l’imatinib lui-même pourrait atténuer sa résistance en supprimant l’expression du BCRP (Nakanishi et al, 2006). Fait intéressant, cependant, l’imatinib a diminué l’expression de la BCRP uniquement dans les cellules K562 / BCRP-MX10 exprimant la BCR-ABL, mais pas dans les cellules dépourvues d’expression de la BCR-ABL. Le mécanisme sous-jacent de ces réponses différentielles impliquait des effets en aval de l’inhibition de la BCR-ABL par l’imatinib, conduisant à une diminution de la phosphorylation de l’Akt, entraînant par la suite une diminution de l’expression de la BCRP (Nakanishi et al, 2006). Cette étude a montré qu’une voie PI3K–Akt active est responsable, au moins en partie, du maintien de l’expression de la BCRP (Figure 1). De plus, la voie de signalisation PI3K–Akt peut réguler la localisation cellulaire de ce transporteur. Dans ce contexte, Mogi et al (2003) ont montré que l’inhibition de l’Akt par LY294002 provoquait la translocation de la Bcrp1 de la membrane plasmique vers le compartiment cytoplasmique des cellules de population latérale (SP).

Figure 1
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Interaction entre TKI et BCRP. Une voie PI3K–Akt active est apparemment importante pour l’expression et la localisation du BCRP dans la membrane plasmique. (A) La stimulation de cette voie par l’EGF, par exemple, va phosphoryler l’Akt, conduisant à la localisation de la BCRP dans la membrane plasmique. (B) (I) Le BCRP peut effleurer activement les IET, induisant ainsi une résistance à ces médicaments. Cependant, la résistance au TKIs médiée par le BCRP pourrait être abrogée par l’inhibition du TKIs de la voie PI3K–Akt, ce qui peut entraîner (II) une relocalisation du BCRP dans le compartiment intracellulaire et / ou (III) une diminution de l’expression du BCRP.

Des études récentes ont suggéré que le BCRP, associé à la P-gp, pourrait limiter la pénétration cérébrale de l’imatinib, renforçant l’idée que ce TKI est un substrat du BCRP. Breedveld et al (2005) ont montré que les souris knockout Bcrp1 présentaient une pénétration cérébrale significativement accrue de l’imatinib et une clairance réduite de l’imatinib par rapport aux souris de type sauvage. De plus, ils ont montré que la co-administration d’inhibiteurs de la BCRP et de la P-gp améliorait la pénétration cérébrale du médicament chez les souris de type sauvage. De même, Bihorel et al (2007) ont montré que le blocage de la P-gp et de la Bcrp1 augmentait de manière significative la pénétration cérébrale de l’imatinib et de ses métabolites. Il convient cependant de noter que la concentration sanguine et la pénétration cérébrale de l’imatinib n’ont pas été modifiées chez les souris knockout Bcrp1 et de type sauvage. Les auteurs ont postulé qu’une activité P-gp fonctionnelle dans la barrière hémato–encéphalique des souris knockout Bcrp1 pourrait être principalement responsable de la rétention d’une absorption cérébrale similaire d’imatinib par rapport aux animaux de type sauvage.

Nilotinib

Le Nilotinib est un nouveau TKI BCR-ABL, plus puissant et sélectif que l’imatinib. Brendel et al (2007) ont montré que les cellules K562 surexprimant le BCRP étaient deux à trois fois résistantes au nilotinib; cependant, cela n’a été observé qu’à de très faibles concentrations (10 et 25 nM), suggérant que la résistance au nilotinib peut ne pas se produire à des concentrations cliniquement pertinentes. Nonobstant ces faits, l’idée que le nilotinib est un substrat pour le BCRP a été étayée par des observations selon lesquelles il interagissait avec le site de liaison du substrat du BCRP, stimulait l’activité ATPase de ce transporteur et son accumulation était significativement supprimée dans les cellules transduites par le BCRP. Autre intérêt, le nilotinib semble être un inhibiteur plus puissant du BCRP que l’imatinib.

Gefitinib

Des données contradictoires ont également été publiées pour le gefitinib TKI du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), car certains auteurs le décrivent comme un substrat du BCRP, tandis que d’autres le classent comme un inhibiteur et non un substrat (Elkind et al, 2005; Nakamura et al, 2005). Très probablement, l’écart apparent dans ces résultats est dû aux concentrations sélectionnées de gefitinib utilisées dans les différentes études. Elkind et al (2005) ont montré que de faibles concentrations de gefitinib (< 1 μ M) activaient de manière significative l’activité de la BCRP-ATPase dans des membranes isolées de cellules MCF-7 /MX et A431 de mammifères exprimant la BCRP, alors que des concentrations plus élevées (> 1 μ M) avaient un effet stimulateur nettement plus faible. Par conséquent, cela pourrait expliquer l’absence de transport du géfitinib dans les vésicules des cellules PC-6 / SN2-5H, puisqu’une concentration de géfitinib de 30 μ M a été utilisée dans cette étude (Nakamura et al, 2005). Ces résultats suggèrent que, comme discuté ci-dessus pour l’imatinib, le géfitinib pourrait également avoir une fenêtre étroite, en particulier dans une plage de concentration faible, où son transport actif par le BCRP est efficace. Comme le gefitinib est un substrat du BCRP, les cellules A431 transduites par le BCRP étaient résistantes au gefitinib par rapport à la lignée cellulaire parentale (Yanase et al, 2004; Elkind et al, 2005) et le phénotype résistant a été inversé par l’inhibiteur spécifique du BCRP Ko143 (Elkind et al, 2005). Il convient de noter que, conformément à l’amplification de l’EGFR et à la dépendance à la signalisation de l’EGFR pour la survie, les cellules A431 sont très sensibles au gefitinib, avec des valeurs de CI50 dans la plage nanomolaire. Inversement, les cellules K562 et P388 transduites avec le BCRP n’ont pas montré de résistance au gefitinib (Yanase et al, 2004). En effet, les cellules sauvages K562 et P388 sont relativement résistantes au gefitinib avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 10 μ M compatibles avec leur absence d’expression EGFR inhérente. Conformément à cela, nous avons récemment constaté que les cellules de carcinome du côlon Caco-2 exprimant l’EGFR chez l’homme présentent des valeurs de CI50 du gefitinib comprises entre 300 et 600 nM; dans ces cellules, la surexpression du BCRP induit une résistance au gefitinib (Lemos et al, 2006a). En revanche, MCF-7/ MR, avec une expression très faible de l’EGFR, affichait des valeurs de CI50 pour le gefitinib dans la plage de 5 à 10 μ M et dans ces cellules, la surexpression du BCRP n’était pas un déterminant de la résistance au gefitinib (données non montrées). Ainsi, il a été émis l’hypothèse que le BCRP est l’un des déterminants de la résistance au gefitinib dans les cellules qui expriment l’EGFR et montrent une croissance dépendante de l’EGFR (Yanase et al, 2004). En fait, Elkind et al (2005) ont montré que l’expression du BCRP protège les cellules de l’inhibition médiée par le gefitinib de la phosphorylation de l’EGFR et de l’apoptose subséquente. Cela suggère que le BCRP empêche l’action du gefitinib en effluxant ce composé de la cellule avant qu’il ne puisse interagir avec l’EGFR associé à la membrane plasmique. Semblable au canertinib et à l’imatinib, le gefitinib est également un inhibiteur du BCRP et inverse la résistance aux médicaments médiée par le BCRP in vitro et in vivo (Yanase et al, 2004; Nakamura et al, 2005).

Erlotinib

L’Erlotinib est un autre TKI EGFR dont l’interaction avec le BCRP a été étudiée dans une moindre mesure. Néanmoins, une étude préliminaire suggère que l’erlotinib est également un substrat du BCRP (van Tellingen et al, 2007). Étant donné que le gefitinib et l’erlotinib peuvent tous deux affecter la phosphorylation de l’Akt, en aval de l’EGFR, ce mécanisme peut également être impliqué.

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