Legemiddeltransportører: nylige fremskritt angående BCRP og tyrosinkinasehemmere

det har blitt beskrevet at flere Tkier er i stand til å samhandle med medlemmer AV ABC-familien av transportører som BCRP, P-gp og MRP1 (Hegedus et al, 2002; Shukla et al, 2007). De fleste studier har vært fokusert på samspillet Mellom TKIS OG BCRP, mens lite informasjon er tilgjengelig for interaksjonen AV MRP1 eller Andre MRPs og disse legemidlene. Men siden flere kontroversielle funn har blitt publisert om dette emnet, satte vi oss for å analysere og diskutere noen nyere data og for ytterligere å avklare potensiell interaksjon (er) MELLOM BCRP og TKIs.

Canertinib

Canertinib (CI-1033) Er EN FAMILIE TKI SOM har vist seg å interagere MED BCRP. Erlichman et al (2001) viste at mda-MB-231-celler transfisert MED BCRP hadde 4,9 ganger lavere akkumulering av canertinib enn celler transfisert med tom vektor, noe som tyder på at canertinib er et substrat for BCRP. I BÅDE BCRP-transfiserte celler og ikke-selekterte hct8 kolorektalt karsinom og t98g glioblastomceller med endogent BCRP-ekspresjon, canertinib-sensibiliserte celler TIL SN – 38 og topotekan. Konsekvent økte canertinib den cellulære akkumuleringen av disse stoffene(Erlichman et al, 2001).

Imatinib

Imatinibmesylat er EN TKI av BCR-ABL, blodplatederivert vekstfaktorreseptor og stamcellefaktor / c-kit. Motstridende resultater har blitt publisert om BCRPS evne TIL å transportere denne forbindelsen. I en studie ga IKKE OVERUTTRYKK AV BCRP I saos2-celler resistens mot imatinib, og akkumulering og effluks av dette legemidlet ble ikke påvirket AV BCRP-ekspresjon og ATP-uttømming (Houghton et al., 2004), noe som tyder på at imatinib ikke er et substrat FOR BCRP. I stedet kan imatinib tjene som en potent bcrp-hemmer og dermed muliggjøre reversering AV BCRP-mediert motstand mot topotekan og sn-38(Houghton et al, 2004). Tilsvarende ble akkumulering av mitoksantron ved primær kronisk myelogen leukemi (KML) CD34+ – celler som overuttrykker BCRP, signifikant økt med 5 μ M imatinib, noe som bekrefter AKTIVITETEN til denne TKI som EN BCRP-hemmer (Jordanides et al., 2006). De samme forfatterne postulerte at imatinib ikke er ET bcrp-substrat, siden BCRP-hemming i KML CD34 + – celler verken forsterket effekten av imatinib eller påvirket imatinibakkumulering i disse cellene. I motsetning Til Dette viste Burger et al (2004) AT MCF7/MR og MCF7/AdVp3000-celler, med OVEREKSPRESJON AV BCRP, hadde signifikant lavere intracellulær imatinibakkumulering sammenlignet med FORELDRENES MCF7-cellelinje. OGSÅ HEK293-celler transfisert MED BCRP-varianter, både villtype (Arg i posisjon 482, HEK293/R) og mutanter (Gly eller Thr i posisjon 482, HEK293/G og HEK293/T), viste en markant redusert imatinibakkumulering, som nesten kunne reverseres helt av DEN BCRP – spesifikke inhibitoren Ko143 (Burger et al., 2004). Også den spesifikke bcrp-inhibitoren fumitremorgin C (FTC) kan reversere to til tre ganger resistens mot imatinib AV BCR-ABL-ekspresjonsceller transdusert og valgt for å overekspressere BCRP (K562/BCRP-MX10) (Nakanishi et al, 2006). Brendel et al (2007) postulerte videre at imatinib er ET bcrp-substrat basert på observasjonene om at (a) BCRP-transduserte k562 – celler var to til tre ganger resistente mot imatinib-indusert apoptose, og at hemming av BCRP med FTC fullstendig opphevet den resistente fenotypen, (b) imatinib interagerer direkte med BCRP på substratbindingsstedet og stimulerer BCRP-Atpaseaktivitet, og til slutt (c) BCRP-transduserte celler viste signifikant mindre imatinibakkumulering. Selv om denne studien gir sterke bevis for imatinib som BCRP-substrat, kan det også peke på det faktum at IMATINIBTRANSPORT MED BCRP er konsentrasjonsavhengig siden imatinibtransport kun ble tilrettelagt ved lave konsentrasjoner (< 1 μ m). Bekreftende eksperimentelle bevis for denne oppfatningen ble presentert Av Shukla et al (2007), som rapporterte et smalt konsentrasjonsområde der BCRP kan transportere Tkier og spesielt imatinib. Selv om kontroversen kan fortsette om imatinib er ET BCRP-substrat, kan denne hypotesen bidra til å forklare de motstridende resultatene, siden forskjellige konsentrasjoner av stoffet har blitt brukt i ulike litteraturrapporter.Andre interaksjoner i tillegg til å være et mulig substrat eller inhibitor ser ut til å eksistere, siden imatinib selv kan dempe motstanden ved å undertrykke BCRP-uttrykk (Nakanishi et al, 2006). Interessant nok reduserte imatinib ekspresjonen AV BCRP bare I k562/BCRP-MX10-celler som uttrykte BCR-ABL, men ikke i celler som manglet BCR-ABL-uttrykk. Den underliggende mekanismen for disse differensialresponsene involverte nedstrømseffekter av imatinib-hemming AV BCR-ABL, noe som førte til redusert fosforylering Av Akt, som senere førte til redusert BCRP-ekspresjon(Nakanishi et al, 2006). Denne studien viste at en aktiv PI3K-Akt-vei er ansvarlig, i det minste delvis, for vedlikehold AV BCRP-uttrykk (Figur 1). I TILLEGG kan PI3K–Akt-signalveien regulere den cellulære lokaliseringen av denne transportøren. I denne sammenheng, Mogi et al (2003) viste At akt hemming AV LY294002 provosert translokasjon Av Bcrp1 fra plasmamembranen til cytoplasmatisk kammer av sidepopulasjonen (SP) celler.

Figur 1
figure1

Interaksjon mellom TKIS og BCRP. En aktiv PI3K-Akt-bane er tilsynelatende viktig for BCRP-uttrykk og lokalisering i plasmamembranen. (A) Stimulering av DENNE vei med EGF, for eksempel, vil fosforylere Akt, som fører TIL BCRP lokalisering til plasmamembranen. (B) (I) BCRP kan aktivt efflux TKIs, og dermed indusere resistens mot disse stoffene. BCRP-mediert tkis-resistens kan imidlertid oppheves ved tkis-hemming AV PI3K-Akt-signalveien, noe som kan føre til (II) BCRP-flytting til det intracellulære kompartment og/ELLER (III) redusert BCRP-ekspresjon.

Nylige studier antydet AT BCRP, sammen Med P-gp, kan begrense hjernens penetrasjon av imatinib, og forsterker ideen om at DETTE TKI er ET BCRP-substrat. Breedveld et al (2005) viste at Bcrp1 knockout mus viste signifikant økt imatinib hjernepenetrasjon og redusert imatinib clearance sammenlignet med villtype mus. I tillegg har de vist at samtidig administrering AV BCRP og P-gp-hemmere forbedret hjernens penetrasjon av stoffet i villtype mus. Tilsvarende Viste Bihorel et al (2007) at blokkering av Både P-gp og Bcrp1 signifikant økte hjernens penetrasjon av imatinib og dets metabolitter. Imidlertid var blodkonsentrasjonen og hjernepenetrasjonen av imatinib uendret i Bcrp1 knockout og villtype mus. Forfatterne postulerte at en funksjonell P-gp-aktivitet i blod-hjernebarrieren Til Bcrp1 knockout-mus kan være dominerende ansvarlig for å beholde et lignende hjerneopptak av imatinib sammenlignet med villtype dyr.

Nilotinib

Nilotinib Er en ny BCR-ABL TKI, mer potent og selektiv enn imatinib. Brendel et al (2007) viste AT BCRP-overuttrykking Av k562-celler var to til tre ganger resistente mot nilotinib; dette ble imidlertid kun observert ved svært lave konsentrasjoner (10 og 25 nM), noe som tyder på at resistens mot nilotinib ikke kan forekomme ved klinisk relevante konsentrasjoner. Til tross for disse fakta ble forestillingen om at nilotinib er et substrat FOR BCRP støttet av observasjoner om at det interagerte MED BCRP-substratbindingsstedet, det stimulerte atpaseaktiviteten til denne transportøren og akkumuleringen ble signifikant undertrykt i BCRP-transduserte celler. Av ytterligere interesse syntes nilotinib å være en mer potent hemmer AV BCRP enn imatinib.

Gefitinib

Motstridende data har blitt publisert også for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) TKI gefitinib, siden noen forfattere beskriver det som ET BCRP-substrat, mens andre klassifiserte det som en hemmer og ikke et substrat (Elkind et al, 2005; Nakamura ET al, 2005). Det er mest sannsynlig at det tilsynelatende avviket i disse resultatene skyldes de valgte konsentrasjonene av gefitinib som ble brukt i de ulike studiene. Elkind et al (2005) viste at lave konsentrasjoner av gefitinib (< 1 μ M) signifikant aktiverte BCRP-ATPase-aktivitet i isolerte membraner AV bcrp-uttrykkende pattedyr MCF-7 / MX-og A431-celler, mens høyere konsentrasjoner (>1 μ M) hadde en markant lavere stimulerende effekt. Følgelig kan dette forklare mangelen på gefitinib-transport til vesikler AV PC-6 / SN2 – 5h-celler, siden en gefitinib-konsentrasjon på 30 μ m ble brukt i denne studien (Nakamura et al, 2005). Disse resultatene tyder på at gefitinib, som beskrevet ovenfor for imatinib, også kan ha et smalt vindu, spesielt i et lavt konsentrasjonsområde, hvor AKTIV TRANSPORT MED BCRP er effektiv. I samsvar med at gefitinib er ET bcrp-substrat, VAR BCRP-transduserte a431-celler resistente mot gefitinib sammenlignet med foreldrecellelinjen (Yanase et al, 2004; Elkind et al, 2005) og den resistente fenotypen ble reversert av DEN BCRP-spesifikke inhibitoren Ko143 (Elkind Et al, 2005). I samsvar MED EGFR-forsterkning og avhengighet AV egfr-signalering for overlevelse, Er a431-celler svært følsomme for gefitinib, MED IC50-verdier i nanomolarområdet. Omvendt viste k562-og P388-celler transdusert MED BCRP ikke gefitinibresistens(Yanase et al, 2004). Faktisk er villtype k562-og P388-celler relativt resistente mot gefitinib, MED IC50-verdier i 1-10 μ M-området som er kompatible med deres mangel PÅ iboende EGFR-uttrykk. I samsvar med dette har vi nylig funnet ut at humane EGFR-uttrykkende Caco – 2 kolonkarsinomceller utviser GEFITINIB IC50-verdier i 300-600 nM-området; I disse cellene induserte BCRP overekspresjon gefitinibresistens(Lemos et al, 2006a). I KONTRAST viste MCF-7/MR, med svært lavt EGFR-uttrykk, IC50-verdier for gefitinib i 5-10 μ m-området, og I DISSE cellene VAR BCRP-overuttrykk ikke en determinant for gefitinibresistens (data ikke vist). Det har således blitt antatt AT BCRP er EN av determinanter av gefitinibresistens i celler som uttrykker EGFR og viser EGFR-avhengig vekst(Yanase et al, 2004). Faktisk Har Elkind et al (2005) vist AT BCRP-uttrykk beskytter celler fra gefitinib-mediert inhibering AV EGFR-fosforylering og påfølgende apoptose. DETTE antyder AT BCRP forhindrer virkningen av gefitinib ved å effluksere denne forbindelsen fra cellen før DEN kan interagere med PLASMAMEMBRANASSOSIERT EGFR. I likhet med canertinib og imatinib er gefitinib også EN bcrp-hemmer og reverserer BCRP-mediert legemiddelresistens både in vitro og in vivo (Yanase et al, 2004; Nakamura et al, 2005).

erlotinib

erlotinib er en ANNEN EGFR TKI hvis interaksjon med BCRP er studert i mindre grad. Likevel tyder en foreløpig studie på at erlotinib også er et substrat FOR BCRP(van Tellingen et al, 2007). Siden både gefitinib og erlotinib kan påvirke fosforyleringen av AKT nedstrøms FOR EGFR, kan denne mekanismen også være involvert.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.